私たちはこれまでの研究成果を踏まえ、ALSおよび認知症の主な原因であるアルツハイマー病（AD）において、オルガネラコンタクトサイト、特にMAMの異常化がどのように疾患の発症や進行に関与するのかを詳細に解析しています。具体的には、疾患モデルマウスの組織や培養細胞からMAMを単離し、その構成成分を正常なものと比較することで異常化の原因となるタンパク質の同定を進めています。また、MAMが担う複数の機能の中から、疾患の進行に特に関与する機能を絞り込むことで、MAM異常と病態との関連性を明らかにしようとしています。さらに、MAM以外のオルガネラコンタクトサイトの関与や、神経変性疾患以外の病態への影響についても並行して解析を行い、オルガネラコンタクトの異常がさまざまな疾患において果たす役割の解明を目指しています。

　オルガネラコンタクトサイトは、細胞が受けるさまざまなストレスや外部刺激に応じて、その形成量が非常にダイナミックに変動することが知られています。こうした変動を適切に制御するためには、オルガネラコンタクトサイトの形成量を調節する細胞内シグナル伝達経路の解明が不可欠です。現在、私たちは、独自に開発した可視化・定量解析ツール「MAMtracker」（Sakai et al. FASEB J 2021）を用いたスクリーニングを通じて、MAM形成を制御する候補シグナル伝達経路の同定を行っており、そのメカニズムの詳細な解析を進めています。

　現在、MAMを含むオルガネラコンタクトサイトの可視化および定量化技術は、さまざまな分野で進展しています。私たちが開発した「MAMtracker」も有用なツールの一つですが、生細胞での使用に限られる点や、組織レベルでの解析には適さないという課題があります。そこで、私たちはタンパク質工学の技術を応用し、固定組織や生体個体においても利用可能な新規レポーター分子の開発に取り組んでいます。この新たなツールの開発によって、オルガネラコンタクトサイトの機能解析をより多層的かつ実用的に進めることが可能になると期待しています。

　私たちはこれまでに、シスタチンC（Watanabe et al. Cell Death Dis 2014）（Watanabe et al. J Neurochem 2017）やニューログロビン（Watanabe et al. J Biol Chem 2012）といった内在性タンパク質が神経保護作用を持ち、神経変性疾患に対して治療効果を示すことを報告してきました。これらのタンパク質は、将来的な治療分子として有望視されています。しかし一方で、神経細胞は血液脳関門などの制約により、外部から投与されたタンパク質が中枢神経系に到達するのが困難であるという課題があります。この課題を克服するため、現在私たちはタンパク質工学の技術を活用し、治療効果の増強や中枢神経組織への送達効率の向上を目的とした、改変型人工タンパク質の開発に取り組んでいます。